東北地方や北海道にのみ生息するタモギダケに多く含まれるエルゴチオネイン。その希少なキノコに備わった認知機能改善効果を確かめるため、臨床試験を行ったチームが当時の状況を赤裸々に語るエフマ対談。ここでしか知ることができない臨床試験の秘話から機能性表示食品「記憶の番人」の魅力を探る。

我こそがエル・エスコーポレーションの「記憶の番人」公式マスコットを務めるたもぎ戦士である。まずは、タモギダケの自己紹介させてもらおう。

ヒラタケ科の食用キノコである「タモギ茸」は、黄金色に輝き、香り高く歯ごたえが良く、東北地方や北海道で夏のわずかな間にしか採れないことから「幻のキノコ」呼ばれておる。我が身には強力な抗酸化能を有する親水性のアミノ酸「エルゴチオネイン」が多く含まれておる。

この成分は、おぬしらヒトや動物の脳を含めた体内の幅広い臓器に分布しておる。しかし、残念ながらおぬしら自身で生合成することはできないので、食事を通して摂取する必要がある。食事成分として消化管に吸収され、親水性であるが故に血液脳関門も難なく通過し、脳に蓄えられるということだ。
ぬしらヒトでは加齢とともに血清中のエルゴチオネイン濃度が低下することが知られており(1)、認知機能が衰え気味の方では健常人よりも血液中のエルゴチオネイン濃度が低いことがわかっておる(2)。近年、我が主エル・エスコーポレーションが動物実験にて、エルゴチオネインに記憶障害抑制作用(34)と神経新生作用(5)があることを突き止めた。我が身から出た成分で、マウスの神経細胞が活性化し、新たな細胞新生が確認されたのだ。

どうだ!参ったか!?ぬしらの記憶を我が守っているのだぞ!
ぬしら人間の脳にも我のエルゴチオネインを補うことで、実際に認知機能の一部を維持できると教えて進ぜようと思い、臨床試験をしたのだ。

中高年の方の記憶力・注意力を維持する
エルゴチオネイン含有の機能性表示食品

F682

エルゴチオネイン 5mg

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健常者および軽度認知障害に対するエルゴチオネイン含有食品の認知機能改善効果ーランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験一(6

たしかにプラス㈱
深谷

たもぎ戦士さん、エルゴチオネインのご紹介ありがとうございます。
試験受託機関として、被験者の募集、スクリーニング、同意説明などの臨床試験コーディネートを担当したたしかにプラス㈱の深谷です。
今日は2019~2021年に実施した一連のエルゴチオネインの臨床試験について、当時のエピソードをふまえながら記憶の番人の紹介をしたいと思います。

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

臨床試験の計画書作成、統計解析、論文執筆、機能性表示食品の届出を担当した㈱薬事法マーケティング事務所の渡邉です。
タモギダケは以前から注目していた成分だったので、実際に臨床試験を受託することが決まった時、ワクワクしたのを覚えています。最初の血中動態試験からとてもクリアーな結果が出ていたので、これまでにない面白い結果がでるかもしれないと期待が高まりました。

寬友会クリニック
橋弥先生

試験実施研究機関である寬友会クリニックの院長をしている橋弥です。一連の試験の責任医師を担当しました。
トクホでは認められていない認知機能関連の機能性表示食品は近年注目度が高く、社会的意義が高い臨床試験だと思い、引き受けました。

臨床試験とは:機能性表示食品として届出するための方法の一つであり、実際の商品の食品と偽物のプラセボ食品を被験者に摂取してもらい、有効性や安全性を確かめる試験を行うこと。
被験者は健康診断結果のデータを提供して協力をする見返りとして、無料で詳細な健康診断ができ、少額の協力費を受け取る。

通常は、少人数の有効性試験でアタリをつけて、大人数の有効性試験を行う2試験体制で行われることが多いが、エルゴチオネインはこれまでヒトで試験が行われたことがない新規成分であったため、安全性を確かめながら一歩ずつじっくり臨床試験に取り組んだ。

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

当時、医薬品ですら明らかな有効性が確認されていない認知機能領域で、健康食品で結果を出すのは難しいのではないかと考えられていたため、試験計画も探り探りでした。果たして認知障害もない健康な方の認知機能に影響が与えられるのか?は懐疑的でしたね。

たしかにプラス㈱
深谷

確かに認知機能障害って、兆候はあったとしても、基本「ある日突然なるもの。」というイメージがあったから、当初は、健康食品を継続的に摂取することで認知機能が維持できる可能性があるなんて信じられなかったけど・・・

たもぎ
戦士

なに!?おぬし無礼だぞ!

たしかにプラス㈱
深谷

現場サイドでは初期の試験から、被験者の反応が良くて、そのポテンシャルに対する期待感が高まったのを覚えています。

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

そうそう。人数の少ない初期の試験で改善傾向あった(データ未公開)ことには驚いた。

たもぎ
戦士

驚くことではない。当然じゃ!

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

これなら、得られた結果を統計処理して、被験者の募集条件を見直したら、かなり面白い結果が出るのではないかと期待した。

たしかにプラス㈱
深谷

だから、⑤大人数の有効性試験+長期安全性試験では、MCI※に該当する被験者を数多く組み込む試験計画が上がってきた。これを見た時、正直、被験者募集にかなり時間がかかるのではないかと心配したけど、意外にMCIの方が多くて驚いたね。
30代後半で認知機能の低下が始まっている方も多く、認知障害は高齢者だけが考えるべき問題ではないと感じた。


※MCIとは:物忘れの自覚があるが、記憶力の低下以外に明らかな認知機能の障害がみられず、日常生活への影響はないかあっても軽度である状態を,軽度認知障害(mild cogni tive impairment:MCI)という(7)。MCIのうち年間で10~15%が認知症に移行するとされており,認知症の前段階と考えられています。

MCIの判定基準は、簡単な口頭質問による認知機能検査MMSE(Mini-Mental State Examination)テストで30点満点中27点以下であった場合に当てはまる(8910)と判断しました。40歳以上の被験者と30代でもMMSEテストで27点以下だった被験者を抜き出して解析対象にしています。

寬友会クリニック
橋弥先生

その通りですね。臨床現場でも、認知機能に悩む方は増えてきており、アンチエイジング医療のニーズは高まってきています。
認知機能の低下は、高血圧や糖尿病、脂質異常症などの生活習慣病との関連があるとされている(11)。定期的な運動習慣を心がけるなどのふだんからの生活管理が認知機能障害の予防につながることも明らかになってきているね。また、症状が軽いうちに気付いて、適切な対処をすれば、進行を遅らせたり、場合によっては改善したりすることもできる(12)。

今回のエルゴチオネインが、脳に取り込まれ、記憶力や注意力に影響を与えるに至ったと考えられるメカニズムは以下の二つになります。(届出様式Ⅶ-1 作用機序に関する説明資料参照)

一つは、①エルゴチオネインが、アルツハイマー型認知症の原因ともされているβアミロイドという沈着物の細胞毒性を抑制して、神経障害から守った可能性。これはラットでも、P12というがん細胞でβアミロイドの毒性をエルゴチオネインが抑制したという報告(13)があって、細胞に酸化ストレスが掛かると、このβアミロイドが増えるとともに、記憶力や注意力などの認知機能も低下することが報告(14)されているんだけど、エルゴチオネインはとにかく抗酸化作用が強い成分なので、どうやらその抗酸化作用により、酸化ストレスを軽減したことで、βアミロイドの毒性を抑制して、認知機能の低下を防いだと考えられている。実際、健常人を対象としたヒト臨床試験でも、エルゴチオネインの抗酸化力の高さが報告されている(15)。

もう一つの可能性が、さっきたもぎ戦士君が話してた②エルゴチオネインによる神経新生作用かな。培養した神経幹細胞にエルゴチオネインを加えたら、神経細胞の軸索が伸びたりスパイン形成が活発化して、周辺のアストログリアが抑制されたという報告(16)から、エルゴチオネインには記憶・学習能力がされたときに起こる反応と同様の神経新生作用があるのではないかと考えられている。
実際、血中のエルゴチオネイン濃度は年齢と共に減少し、健常人に比べMCIの方やパーキンソン病患者さんでは、エルゴチオネイン濃度が低いことがわかっている(17)ので、エルゴチオネインが認知機能に関わる神経細胞に直接作用している可能性もあり得ると思います。

たもぎ
戦士

さすが先生。我の力がよくわかっておる。うんうん。

寬友会クリニック
橋弥先生

あくまで考えられる可能性としてですがね。

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

でも、試験結果を統計処理したデータでも、エルゴチオネイン群と何も入っていないプラセボ群でこんなに綺麗に有意差が付いたことに驚きました。

有意差が付いたのは、メインの認知機能テスト「コグニトラックス」における、「言語記憶」「単純注意力」「認知機能速度」「持続的注意力」の4つの項目(181920)。

言語記憶力:言葉をどれだけ記憶できるか?単語をどれだけ認識できるか?覚えたものをすぐに答える、時間が経ってから答える再生能力で評価

単純注意力:選択に素早く反応できるか?用心・警戒に関する能力。持続的な注意または長期にわたる注意能力を評価

持続注意力:どれだけ集中力が続くか?複雑な思考のなかで課題や活動、連続する動作に集中できるかを評価

認知機能速度:どのように情報を認識し、処理するか?知覚への応答、反応速度、細かい動きの調整、視覚認知などで評価

エルゴチオネイン摂取群において、
言語記憶能力の変化量に有意差あり

40代以降の方および30代のMCIの方を対象として、Cognitraxテストで言語記憶力の層別解析をした結果
プラセボ食品摂取時と比較して有意差あり(*p<0.05)
0週時と比較して有意差あり(‡p<0.01)

たしかにプラス㈱
深谷

認知機能っていうと、つい記憶力だけだと思われがちだけど、記憶力は認知機能の一つなんですよね。例えば、
「歩いていたら道を聞かれたとする。はいはい、そこなら行ったことありますよ。え~と、2個目、いや3個目の信号を右に曲がって、なんだっけ、たしかスーパーがあるはずなんだけど、なんて名前だったっけな?と思いだしてたら、横を猛スピードで自転車が駆け抜けていって、おっと危ないと避ける。で、どこまで話したっけ?」
みたいなときに、必要とされるのは道順を覚えているかだけでなくて、相手の話を集中して聞くのはもちろん、スーパーの名前を思い出すことや急に来た自転車を避ける反応速度、そもそも自転車に気付くまでの注意力、そしてどこまで話したかを覚える短期的な記憶力が必要です。

これらはそれぞれ脳の異なる場所を使っている訳ですが、まとめて認知機能と表現されます。単に、今から「10個単語を言うから覚えて答えてね」といった単純な記憶だけが認知機能ではないわけです。そして、実はこれまでこういった認知機能を正確に測るのはとても難しかった。

というのも、問題が同じだったら覚えてしまうし、一部は合ってるけど微妙に間違えてる回答を完全に不正解としていいかとか評価する方も曖昧になりがち。その点、ここ最近で認知機能テストのスタンダードになりつつある、このコグニトラックスは全部PCで完結できるし、慣れも起こりにくいことがわかっており、様々な認知機能を測定するのに適しています。

Cognitrax(コグニトラックス)とは

CognitraxはCNS Vital Signs (CNSVS)の日本語版として開発されたコンピューターを用いる神経認知機能検査法です(18、19、20)。
八つのテストから成り立っており、verbal memory(言語記憶テスト)およびvisual memory(視覚記憶テスト)、 finger tapping test(指叩きテスト)、symbol digit cod ing (SDCテスト)、stroop test(ストループテスト)、 shifting attention test(注意シフトテスト)、continu ous performance test(持続処理テスト)、4-part con tinuous performance (4パート持続処理テスト)から、総合記憶力、言語記憶力、視覚記憶力、認知機能速度、反応時間、総合注意力、認知柔軟性、処理速度、実行機能、ワーキングメモリ、持続的注意力、単純注意力、運動速度を評価することができる。認知機能の多くをカバーし、軽度の認知機能異常の原因を感知できるとされている。

寬友会クリニック
橋弥先生

また一連の臨床試験を介して、エルゴチオネインの安全性も確認しています。通常の3倍量の過剰摂取安全性試験、そして12週間の長期安全性試験において、エルゴチオネインで何か健康被害が起きないかを確認しました。

長期安全性試験では試験期間中にインフルエンザにかかり、試験を中止した方が2名いらっしゃいましたが、その他はいずれも軽微な検査値異常で、食事や季節変動の範囲内であり、エルゴチオネインによる影響はないものと考えています。

また、エルゴチオネインの血中濃度も測りましたが、エルゴチオネイン摂取群では摂取期間の経過と共に、血中のエルゴチオネイン濃度が上昇しました。
一方、エルゴチオネインが入っていないプラセボ群では、0週と12週間後の血中濃度が同じぐらいであり、エルゴチオネイン群とは明らかな差がつきました。つまり、摂取したエルゴチオネインがすぐに尿として流れ出ないでしっかりと体内に残っていることが確認できました。

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

以上の試験結果を受けて、論文発表を行い、機能性表示食品の届出を行いました。
最終的な届出には、そのうち有意差が付いた4つの項目のうち、3つ「言語記憶」「単純注意力」「持続的注意力」を「表示する機能性(ヘルスクレーム)」に採用しました。

表示する機能性

抗酸化作用をもつエルゴチオネインは継続的な摂取により、中高年の方の記憶力(人や物の名前などを記憶し、後から呼び起こす能力)及び注意力(物事に対して注意を集中して持続させる能力)を維持する機能があります。

たしかにプラス㈱
深谷

「注意を集中して持続させる能力」を表示できたのは面白いよね。案外、日常生活というか、こと仕事においては、記憶力より注意力や集中力の方が必要とされる機会が多いと思うし、そこをサポートできる「記憶の番人」は多くの方の悩みに応えられる商品だね。

機能性
表示食品

F682

エルゴチオネイン 5mg

届出表示
本品にはエルゴチオネインが含まれます。抗酸化作用をもつエルゴチオネインは継続的な摂取により、中高年の方の記憶力(人や物の名前などを記憶し、後から呼び起こす能力)及び注意力(物事に対して注意を集中して持続させる能力)を維持する機能があります。

1日あたりの摂取目安量は
4粒(800mg)じゃ!

ご購入はこちら

※本品は、事業者の責任において特定の保健の目的が期待できる旨を表示するものとして、消費者庁長官に届出されたものです。
ただし、特定保健用食品と異なり、消費者庁長官による個別審査を受けたものではありません。

たもぎ戦士

機能性表示食品の受理から1年、お陰様で多くの方が手に取ってくれておる。
2021年には厚労省が、エルゴチオネインを非医薬品成分に登録して、食品成分であることが公に認められた形じゃ(21)。これに伴い、各社でさらに研究が進んでおる。
雑誌にも取り上げられ、株式会社ドラッグマガジン様主催の第34回「ヒット商品賞・話題商品賞」にて、「記憶の番人」はサプリメント部門でヒット商品賞優秀賞を受賞したのじゃ。
ついにはタモギダケのムック本も発行(22)になり、空前のエルゴチオネインブームが起こっているそうじゃ。
ようやく我の力が世に知らしめられたようじゃのぉ。

「タモギタケで記憶の達人に!」
白澤卓二先生監修, サクラムック

たしかにプラス㈱
深谷

エフマでも取り扱っていますが、売上も好調です。たもぎ戦士さんのお陰です。

たもぎ
戦士

「さん」じゃなくて、「様」じゃろ。頭が高い!

㈱薬事法マーケティング事務所
渡邊

こうやって0から開発に関わった商品が評価されるのは嬉しいですね。

株式会社薬事法マーケティング事務所
代表取締役 渡邉 憲和

薬剤師。グラクソ・スミスクライン㈱市販後調査部門を経て、2013年に㈱薬事法マーケティング事務所を設立。機能性表示食品におけるパイオニアとして、多くの企業や地方自治体などへのコンサルティングを行っている。

寬友会クリニック
橋弥先生

臨床試験を通して、被験者の方々にも気に入っておられたのが印象的でした。当院でも勧めていきたいと思っています。

寬友会クリニック(会員制人間ドック「カルナ・メドサロン」内)
院長 橋弥 尚孝先生

大阪大学医学部卒業後、国立大阪南病院(現 大阪南医療センター)を経て、現職。会員制人間ドック「カルナ・メドサロン」にて、日々患者様の健康管理を行う傍ら、大阪大学 特任准教授 (大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学)、日本抗加齢医学会 評議員、脳心血管抗加齢研究会 評議員を兼任。自ら実践するアンチエイジング専門家として講演依頼が殺到している。

たしかにプラス㈱
深谷

お買い求めは、是非エフマで!!

たしかにプラス株式会社
代表 深谷 泰亮

生物工学修士を経て、医薬品の開発業務に従事2011年に医療専門のWeb支援会社を創業。2015年機能性表示食品事業に参入。消費者庁への届出から上市後の販促まで一貫して行う機能性表示食品のトータルプロデュースで、平成28年度大阪トップランナー育成事業に認定。著書に「新医療広告ガイドラインで日本の医療が変わる」

たもぎ
戦士

おぬしはそればっかりじゃな!
ぬしらの記憶力と注意力は我に任せておけ!

機能性
表示食品

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エルゴチオネイン 5mg

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本品にはエルゴチオネインが含まれます。抗酸化作用をもつエルゴチオネインは継続的な摂取により、中高年の方の記憶力(人や物の名前などを記憶し、後から呼び起こす能力)及び注意力(物事に対して注意を集中して持続させる能力)を維持する機能があります。

1日あたりの摂取目安量は
4粒(800mg)じゃ!

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ただし、特定保健用食品と異なり、消費者庁長官による個別審査を受けたものではありません。

参考文献

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2. Cheah IK et al.: Biochem Biophys Res Commun., 478(1), 162-167(2016)
3. Yang NC et al.: Food Chem Toxicol, 50(11), 3902-11(2012)
4. Song TY et al.: Food Chem Toxicol, 48(12), 3492-9(2010)
5. Ishimoto T et al.: PLoS One, 9(2), e89434(2014)
6. Watanabe N et al.: Jpn Pharmacol Ther, 48(4), 685-697(2020)
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軽度認知障害. https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/
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8. Tariq SH et al.: Am J Geriatr Psychiatry, 14(11), 900-10(2009)
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22. 白澤卓二監修, タモギタケで記憶の達人に! , サクラムックhttps://www.amazon.co.jp/dp/4773028378/ref=cm_sw_em_r_mt_dp_WYB9V4FABE91KY9CJCQX